Hypertension artérielle pulmonaire : l'espoir d'un nouveau traitement

Par Gaëlle Degrez / Publié le 16 mars 2018

L'hypertension artérielle pulmonaire est une maladie rare et grave, pour laquelle il n’existe actuellement pas de traitement curatif. En identifiant une cible thérapeutique inattendue, une équipe scientifique pluridisciplinaire vient de faire un pas décisif vers la mise au point d’un nouveau traitement ciblant le remodelage vasculaire pulmonaire.


Figure : Effet d’un antagoniste des NMDARs sur l’inflammation, le remodelage vasculaire et la pression artérielle moyenne Expériences menées dans un modèle expérimental d’HTAP, chez le rat. Trois groupes de rats ont été comparés : groupe témoin, groupe exposé à la monocrotaline (MCT, un toxique qui induit l’HTAP), groupe exposé à la MCT et traité par MK-801 (3 mg/kg/j), un antagoniste connu des NMDARs. Les images représentatives montrent l’effet simultané de MK-801 sur l’inflammation et le remodelage vasculaire pulmonaire. Les mesures montrent que le blocage pharmacologique des NMDARs par MK-801 diminue A) l’inflammation évaluée par l’infiltration de l’adventice par les macrophages CD68+, B) le remodelage vasculaire, évalué par la mesure de l’hypertrophie médiale des petites artères pulmonaires avec pour conséquence C) une normalisation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP, mmHg) (de gauche à droite). © Sébastien Dumas et Sylvia Cohen-Kaminsky

L'Hypertension pulmonaire, ou Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP) est une pathologie rare consécutive à une augmentation de la pression sanguine dans les artères pulmonaires qui vont du cœur droit aux poumons. Au fil du temps, les petites artères pulmonaires deviennent obstruées - un processus appelé remodelage vasculaire - en raison d’une production de cellules vasculaires incontrôlée. Cela entrave le flux sanguin et provoque une pression artérielle pulmonaire plus élevée. L’essoufflement des patients devient chronique au moindre effort, et parfois même au repos. Le cœur droit se voit opposer une résistance de plus en plus forte à l’éjection du sang vers les poumons, et finit par défaillir.

Changer de paradigme hors des sentiers battus

Les différents types de traitements actuellement disponibles sont essentiellement des vasodilatateurs. Ils visent à améliorer la capacité à l'effort et la qualité de vie des patients, éviter les complications, freiner l'évolution de la maladie et prolonger la survie. Pour autant, aucun de ces traitements ne permet actuellement de guérir, cette maladie peut être mortelle dans les 5 ans après le diagnostic, et le dernier recours reste la greffe bi-pulmonaire ou combinée coeur-poumon.

Au sein du LabEx LERMIT (Laboratoire d’Excellence en Recherche sur le Médicament et l’Innovation Thérapeutique), une équipe de recherche pluridisciplinaire Biologie-Médecine-Chimie Médicinale-Chimie Analytique est sortie des sentiers battus en explorant une nouvelle piste.

L’équipe de Sylvia Cohen-Kaminsky, Directrice de Recherche CNRS au sein d’une unité Inserm/Université Paris Sud (UMR_S999) située à l’Hopital Marie Lannelongue, dirigée par le Pr Marc Humbert et dédiée à la recherche sur l’HTAP, s’est intéressée à une nouvelle cible biologique, le récepteur NMDA (N-Methyl-D-Aspartate). Ces chercheurs ont découvert que le récepteur NMDA, essentiellement connu pour son rôle de récepteur du glutamate dans la communication entre les cellules du système nerveux central, était présent de manière inattendue dans les cellules vasculaires pulmonaires (1). Mieux, ils ont mis à jour son rôle dans la prolifération cellulaire dans les artères, contribuant au remodelage vasculaire pulmonaire, et à l’hypertension artérielle pulmonaire.

Ces travaux ont été menés en collaboration avec le Centre National de Référence de l’Hypertension Artérielle Pulmonaire et avec l'équipe clinique dirigée par le Professeur Marc Humbert de la Faculté de Médecine Paris-Sud, avec le soutien du Labex LERMIT, de l’ANR et du Pôle de Compétitivité Medicen Paris Région et ont été publiés en février dernier dans la revue Circulation, journal phare de l' « American Heart Association ».

Découvertes de nouvelles molécules thérapeutiques

Forts de cette découverte majeure, les chercheurs se sont mis en quête de molécules thérapeutiques susceptibles d’inhiber l’action de ces récepteurs NMDA vasculaires, et permettant de contrôler la progression de la maladie. Il fallait en plus que ces molécules soient sans risque et ne franchissent pas la barrière hémato-encéphalique afin qu’elles ne puissent pas atteindre et endommager le système nerveux central. Cette étape a été confiée à l’équipe spécialisée en chimie médicinale dirigée par Mouad Alami, Directeur de Recherche au CNRS, et membre du laboratoire BioCIS (UPSud/CNRS) à la Faculté de Pharmacie Paris-Sud. Deux séries de molécules antagonistes ont ainsi été identifiées.

Leurs propriétés physico-chimiques, métaboliques et pharmacocinétiques ont ensuite été analysées en collaboration avec l’équipe d’Alain Pruvost, du Laboratoire d'Etudes sur le Métabolisme des Médicaments (LEMM) au CEA afin notamment de vérifier qu’elles ne franchissaient par la barrière hémato-encéphalique In fine, ces études ont permis de sélectionner les molécules candidates idéales, ayant les propriétés recherchées sans effets secondaires majeurs avérés.

Trois familles de brevets ont été déposés en 2015 et 2016, protégeant notamment l'espace chimique de ces molécules. Le projet est actuellement en phase de maturation technologique (optimisation du lead et sélection d'un candidat médicament) avec le soutien de la SATT Paris Saclay.

Les chercheurs espèrent mettre au point un candidat médicament pour fin 2018, et s’associer ensuite à un partenaire industriel, voire à créer une Start-up pour le développement clinique. Un véritable espoir pour de nombreux patients atteints de cette maladie rare, grave, invalidante et parfois mortelle.

Contact : Sylvia Cohen-Kaminsky -INSERM UMR-S 999 - Université Paris Sud – Institut Paris Saclay d’Innovation Thérapeutique (IPSIT) - sylvia.cohen-kaminsky @ u-psud.fr

Référence

NMDA-Type Glutamate Receptor Activation Promotes Vascular Remodeling and Pulmonary Arterial Hypertension

Sébastien J. Dumas, Gilles Bru-Mercier, Audrey Courboulin, Marceau Quatredeniers, Catherine Rücker-Martin, Fabrice Antigny, Morad K. Nakhleh, Benoit Ranchoux, Elodie Gouadon, Maria-Candida Vinhas, Matthieu Vocelle, Nicolas Raymond, Peter Dorfmüller, Elie Fadel, Frédéric Perros, Marc Humbert and Sylvia Cohen-Kaminsky

Circulation. 2018;CIRCULATIONAHA.117.029930, originally published February 14, 2018

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029930

Notes :

1. Pour son travail de thèse effectué sous la direction de Sylvia Cohen-Kaminsky, : "NMDAR, nouvel acteur du remodelage vasculaire dans l'hypertension artérielle pulmonaire", Sébastien Dumas, docteur de la Faculté de Médecine de l’Université Paris-Sud (Université Paris-Saclay), a été récompensé en 2016 par la Chancellerie des Universités de Paris et a reçu le prix solennel "SUZY AND GUY HALIMI / AGUIRRE BASUALDO"

Dernière modification le 16 mars 2018