Journée mondiale de la maladie d'Alzheimer : une nouvelle piste de recherche ?

Par Gaëlle Degrez / Publié le 21 septembre 2015

Deux équipes françaises* dont l'une de l'Université Paris-Sud viennent de montrer sur un modèle rongeur que la surexpression d'une enzyme capable d'aider le cerveau à évacuer son cholestérol a des effets bénéfiques sur les symptômes d’Alzheimer, et permet de corriger complètement la maladie.

On sait depuis quelques années que la maladie d’Alzheimer est caractérisée par deux lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences de protéine Tau. Le cholestérol joue un rôle important dans la physiopathologie de cette maladie. En effet, le cholestérol cérébral en excès ne peut franchir librement la barrière hématocérébrale; pour être éliminé, il doit être transformé par l'enzyme CYP46A1 (cholestérol-24 hydroxylase) en 24-hydroxy-cholestérol (24-OHC). Les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’augmenter l’efflux du cholestérol hors du cerveau en surexprimant l’enzyme CYP46A1 pourrait avoir un effet bénéfique sur les éléments de la pathologie Alzheimer.

La première étape de ce travail a permis de montrer que l’injection d’un vecteur viral AAVCYP46A1 corrige effectivement un modèle murin de pathologie amyloïde de la maladie, la souris APP23. L’enzyme CYP46A1 apparaissait ainsi comme une cible thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer. A contrario, l’inhibition in vivo de cette enzyme en utilisant des molécules ARN anti-sens apportées par un vecteur AAV administré dans l’hippocampe induit chez les souris une augmentation de la production des peptides Aß, de Tau anormale, la mort des neurones et une atrophie de l’hippocampe à l’origine de troubles de la mémoire.

L’ensemble reproduit un phénotype mimant la pathologie Alzheimer. Ces résultats démontrent le rôle clé du cholestérol dans la pathologie et confirment la pertinence de l’enzyme CYP46A1 comme cible thérapeutique potentielle. C’est la première fois que l’on montre le lien direct entre la composante Tau de la maladie d’Alzheimer et le cholestérol.

L’ensemble de ces travaux permet aujourd’hui à l’équipe de recherche coordonnée par Nathalie Cartier, de proposer une approche de thérapie génique de la maladie d’Alzheimer : l’administration intracérébrale d’un vecteur AAVCYP46A1 chez des patients atteints de formes précoces et sévères (1 % des patients, formes familiales) pour lesquels aucun traitement n’est disponible.

« Pour atteindre cet objectif, nous réalisons toutes les étapes pré-cliniques de développement et validation des outils (vecteur, protocole neurochirurgical, éléments de suivi) pour démontrer l’efficacité et la tolérance de la stratégie, afin de déposer à moyen terme une demande d’autorisation d’essai clinique », explique Nathalie Cartier. Ce projet est soutenu par la Fondation pour la Recherche Médicale (Bioingénierie pour la Santé) et par la Fondation France Alzheimer. Ces travaux ont été publiés dans la revue Human Molecular Genetics datée du 10 septembre 2015.

* L’équipe de David Blum et de Luc Buée (Centre de recherche Jean-Pierre Aubert Unité Inserm 1172/Université Lille/.CHRU) et l’équipe de Nathalie Cartier, Directrice de recherche Inserm (Unité Inserm 1169 « Therapie genique, genetique, epigenetique en neurologie, endocrinologie et développement de l'enfant », Université Paris Sud, CEA, Paris), basée à MIRCen (Molecular Imaging Research Center), installation de recherche préclinique du centre CEA de Fontenay-aux-Roses

Référence

Cholesterol-24-hydroxylase (CYP46a1) inhibition and accumulation of neuronal cholesterol in hippocampus leads to amyloid production, neurodegeneration and paves the way for Alzheimer’s disease
F Djelti, J Braudeau, E Hudry, M Dhenain, J Varin, I Bièche, C Marquer, F Chali, S Ayciriex, N Auzeil, S Alves, D Langui, MC Potier, O Laprevote, M Vidaud, C Duyckaerts, R Miles, P Aubourg, N Cartier
Brain, 3 juillet 2015

Cholesterol 24-hydroxylase defect is implicated in memory impairments associated with Alzheimer-like Tau pathology
Marie-Anne Burlot, Jerome Braudeau, Kristin Michaelsen-Preusse, Brigitte Potier, Sophie Ayciriex, Jennifer Varin, Benoit Gautier, Fathia Djelti, Mickael Audrain, Luce Dauphinot, Francisco-Jose Fernandez-Gomez, Raphaelle Caillierez, Olivier Laprevote, Ivan Bi.che, Nicolas Auzeil, MarieClaude Potier, Patrick Dutar, Martin Korte, Luc Buée, David Blum, Nathalie Cartier
Hum Mol Genetics, 10 septembre 2015

Contact

Nathalie Cartier – Unité « Thérapie génique, génétique, Epigénétique en neurologie, endocrinologie et développement de l'enfant » (Inserm/CEA/Université Paris-Sud) – nathalie.cartier @ inserm.fr

Une soirée débat exceptionnelle

Le 21 septembre 2015, à l’occasion de la journée mondiale Alzheimer, l’Espace national de réflexion éthique sur les maladies neuro-dégénératives (EREMAND – Espace Ethique d'ile de France – APHP/Upsud) propose une soirée débat exceptionnelle.
Une notion est apparue comme centrale, cristallisant de nombreux enjeux autour de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées : la « confiance ».

La maladie d’Alzheimer met à l’épreuve la confiance en ses multiples points de fixation : confiance en soi, en son corps, en autrui, en la médecine, en la science, etc. C’est bien d’une crise de la confiance dont les malades peuvent pâtir dans ces situations où le corps et l’esprit semblent leur échapper. Confiance dont il faut explorer les conceptions rivales et les transformations dans un système de soins où la parole médicale ne suffit peut-être plus à inspirer seule la confiance… Éclairer la confiance du point de vue d’enjeux pratiques justifie une approche éthique qui réunira personnes concernées, professionnels et chercheurs pour un débat au coeur de la cité.

Le 21 septembre, de 18h15 à 21h au Ministère de la Santé – programme et inscription : http://www.espace-ethique.org/actualites/journ%C3%A9e-mondiale-alzheimer-la-confiance-%C3%A0-l%C3%A9preuve-de-la-maladie

Dernière modification le 21 septembre 2015