Baclofène : le « oui mais » de l’étude Alpadir

Par Gaëlle Degrez / Publié le 10 octobre 2016

Deuxième cause de mortalité évitable après le tabac, la consommation d’alcool est responsable de 49 000 décès par cancer, cirrhose, psychose et dépendance alcoolique (1). Alors que l’arsenal thérapeutique est très limité, beaucoup de personnes dépendantes placent tous leurs espoirs dans le baclofène, un relaxant musculaire utilisé aujourd’hui contre l’alcoolisme mais n’ayant pas encore l’autorisation de mise sur le marché. Autant dire que les résultats de deux études, présentées en septembre 2016 étaient attendus avec impatience. Michel Reynaud, Professeur de psychiatrie et d’addictologie à l’Hôpital Paul Brousse (associé à la Faculté de Médecine de l’Université Paris-Sud) et Président du Fonds Actions Addictions a coordonné l’une d’entre elles. Il revient pour nous sur les résultats obtenus.

Qu’est-ce qui vous a incité à mener cet essai ?


Michel Reynaud. © DR

Le département de psychiatrie et d’addictologie à l’hôpital universitaire Paul-Brousse (Villejuif) est un service hospitalier à part entière, comprenant dix-huit lits et un hôpital de jour. Nous couvrons jusqu’à 17 000 consultations par an, toutes addictions confondues, à commencer par l’alcool. Nous sommes donc confrontés au quotidien à des patients qui souffrent et font souffrir leurs proches à cause de leur dépendance à l’alcool, et qui pour certains mettent leur vie en danger. Or actuellement, notre arsenal thérapeutique est relativement limité. En gros, nous avons deux médicaments pour accompagner nos patients vers l’abstinence (Aotal® et Revia®), voire un 3ème si on prend en compte l’Espéral®, un médicament qui vous rend malade dès que vous buvez à nouveau une goutte d’alcool. Enfin, pour accompagner nos patients vers non pas une sobriété totale mais une réduction progressive de la consommation, nous avons une dernière molécule, commercialisée sous le nom de Selincro®. C’est donc peu et aucun n’est efficace à 100%. Vous comprendrez bien dans ces conditions que nous portons une attention a priori favorable à tout nouveau traitement qui pourrait faire preuve de son efficacité. C’est pour cette raison d’ailleurs que j’ai été un des premiers addictologues en France à recevoir dans les années 2006-2007 le Professeur Olivier Ameisen qui cherchait alors à sensibiliser la communauté à l’efficacité et à l’innocuité du baclofène.

Nous sommes en 2016, pourquoi cela vous a-t-il pris autant de temps pour en arriver à produire les résultats de l’étude que vous avez mené ?

Dès 2007, nous avons, avec le Professeur Michel Detilleux, initié les démarches pour faire un programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) permettant d’évaluer de façon classiquement scientifique les effets du baclofène. D'abord refusé, ce PHRC a finalement été accepté. Entre-temps, le livre d'Olivier Ameisen était sorti et il commençait à y avoir une mobilisation forte qui a surement joué dans la décision des pouvoirs publics. Encore fallait-il trouver les financements de ce protocole, ce qui a encore pris un à deux ans et c'est finalement en 2011 que ce protocole a pu être mis en place. Le promoteur est un laboratoire français, Etypharm. Il y a d'autres industriels qui commercialisent le baclofène mais ils n'ont pas souhaité participer à cette expérimentation. En France, les addictions ne sont pas une priorité et la communauté est relativement frileuse face à des innovations qui sortent des schémas classiques. On peut le déplorer mais nous avons quand même fini par mener cet essai qui a commencé le 31 décembre 2012. Alors il est vrai que ces délais peuvent sembler longs mais d’une part il est normal de prendre le temps de mener toutes les études nécessaires avant la mise sur le marché d’un nouveau médicament et d’autre part l’industriel souhaitait attendre la seconde étude (Bacloville), celle du Professeur Philippe Jaury de l’ap-hp dont les premiers résultats ont été présentés en même temps que les nôtres.

Quelle a été votre méthode ?

Baptisée Alpadir, notre étude menée sur 20 semaines était randomisée en double aveugle, c’est-à-dire que ni le malade ni le médecin ne sait s’il prend ou prescrit le placebo ou le baclofène. Nous avons inclus 320 patients tout juste sortis de sevrage (après traitement en hospitalisation ou ambulatoire) et suivis dans des consultations en addictologie. 168 ont été placés sous baclofène et 162 sous placebo. Certains buvaient auparavant jusqu'à une vingtaine de verres par jour et les deux tiers étaient considérés comme buveurs à très haut risque avec une consommation de douze verres quotidiens en moyenne. Notre posologie cible était de 180mg. Là encore, nous avons pris cette décision différente de l’autre étude au regard des doses préconisées dans les publications à l’époque pour aboutir à un équilibre acceptable entre efficacité et effets secondaires. Nous avons considéré qu'à 180 mg on obtenait un bénéfice suffisant pour 3/4 des patients en limitant les effets secondaires et donc les risques.


Un comprimé de baclofène. © NIH / Wikipédia

Quels résultats avez-vous obtenus ?

Au terme de l’étude, 11,9 % des patients sous baclofène sont restés abstinents contre 10,5 % de patients ayant pris un placebo. En revanche, une réduction importante de la consommation d’alcool a été observée dans les deux groupes, avec une baisse plus importante pour les patients traités par baclofène et notamment pour les plus gros consommateurs. La consommation de cette dernière catégorie de patients qui oscillait autour de 12 verres par jour, s’est stabilisée autour de 3 verres par jour pour les personnes sous baclofène contre 4,5 verres par jour pour celles sous placebo. Un résultat en demi-teinte en somme. Dans ces conditions, le baclofène nous semble donc être un outil de plus dans l’arsenal thérapeutique mais loin de la panacée ou du miracle annoncé par certains.

Certaines critiques pointent le trop faible nombre de patients inclus dans le protocole ainsi que la dose visée de 180mg, loin des 300 mg préconisés par JC Ameisen.

En ce qui concerne le nombre de personnes incluses dans l’étude, nous nous sommes basés sur le travail effectué par nos spécialistes en statistiques qui avait évalué notre base de patients comme étant suffisante pour des résultats probants. En ce qui concerne les doses, notre objectif principal était d’évaluer l’efficacité du baclofène par rapport au placebo sur l’abstinence complète en milieu spécialisé, c’est-à-dire avec des patients déjà sevrés et accompagnés tout au long des vingt semaines. C’est aussi une des raisons pour lesquelles la dose peut-être un peu plus faible puisque les patients sont déjà abstinents. Nous avons suivi en cela les règles de l’European Medical Agency. Pendant les cinq premières semaines, nous sommes montés progressivement jusqu’à 180mg qui était l’objectif cible mais si les patients avaient des effets secondaires nous arrêtions à ce niveau voire redescendions d’un cran avant de tenter à nouveau de remonter, et ce 2 ou 3 fois de façon à obtenir la dose maximale acceptable par les patients. D’une façon globale, et c’est une des bonnes pratiques recommandées par toutes les agences, les résultats des études sont plus probants lorsqu’ils sont menés avec des doses fixes. Et notons également que dans notre étude, les résultats des patients restés à 90 mg se sont révélés identiques à ceux montés jusqu’à 180 mg.

Donc globalement, considérez-vous que le baclofène peut et/ou doit obtenir une autorisation de mise sur le marché comme le réclame de nombreuses associations de patients alcolo-dépendants ?

Notre objectif était très clair dès le départ : contribuer à obtenir cette Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) si le produit s’avérait efficace pour certains patients et sans effets secondaires sérieux. C’est somme toute la conclusion de nos résultats. Donc je le dis et le répète, le traitement, parfois trop hâtivement présenté comme "miraculeux" n’offre pas de résultats spectaculaires mais sachant que l’alcool tue près de 50 000 personnes en France par an, nous avons besoin de tous les outils à notre disposition. Le baclofène devrait en faire partie sous réserve toutefois d’une meilleure connaissance des effets toxiques en fortes doses et sur une population plus fragile que la nôtre. Deux autres études dont une à large échelle menée par l’Assurance-maladie sur les effets indésirables du baclofène à haute doses devraient justement sortir avant la fin de l’année. Si leurs résultats sont positifs, on peut très bien imaginer qu’une nouvelle demande d’AMM soit déposée par le laboratoire Ethypharm et acceptée.

Baclofène : une recommandation temporaire d’utilisation depuis 2014
Commercialisé depuis les années 70, le baclofène était initialement indiqué dans le traitement des spasmes musculaires, à des doses allant de 30 à 80 mg par jour. Il a été popularisé par le livre Le Dernier Verre (Editions Denoël) du Professeur Olivier Ameisen (aujourd’hui décédé), cardiologue devenu dépendant à l’alcool qui se guérit lui-même grâce au baclofène. Face aux demandes répétées des associations de malades alcolo-dépendants et de leurs proches, l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a encadré en 2014 son utilisation par une recommandation temporaire d’utilisation pour une durée de trois ans. 

 

Se former pour comprendre et mieux soigner les addictions
Responsables de 20% des causes de mortalité et de 50% des faits de délinquance, les addictions constituent   un problème majeur de santé et de sécurité publique qui concerne de près ou de loin quasiment toutes les familles, comme l'ensemble de la société civile.  Les addictions contemporaines comportent de multiples facettes : au-delà des problèmes liés à l'alcool, à l’héroïne ou la cocaïne il faut désormais y inclure : les consommations excessives chez les jeunes (cannabis, " binge drinking " ...), l'émergence des nouvelles drogues, les conduites addictives dans les entreprises et les addictions sans produit (jeux d'argent, internet, sexe, achats compulsifs ...). Pour aider et mieux former les Multiples acteurs confrontés à ces problèmes et en premier lieu les formateurs relais, le Professeurs Reynaud, des psychiatres, des addictologues du Département de Psychiatrie et d'Addictologie de l’Hôpital Brousse et d’autres établissements proposent deux types d’outils de formation :
-    Un DU en e-learning d’addictologie générale :  http://www.medecine.u-psud.fr/fr/formations/formation_continue/diplomes_universite/addictologie-generale-en-e-learning.html dont une 1ère session s’est déroulée e, 2015-2016 et dont les inscriptions sont ouvertes pour une seconde session en 2016-2017.
-    Le MOOC « comprendre les addictions » dont les inscriptions sont ouvertes depuis le 5 septembre et dont les cours démarrent lel5 décembre : https://www.fun-mooc.fr/courses/UPSUD/42004/session01/about

Dernière modification le 11 octobre 2016